全球知名生命科學行(xíng)業(yè)市場(chǎng)咨詢公司Evaluate旗下EP Vantage近日發布報告，對生物(wù)制(zhì)藥領域最有(yǒu)價值的(de)TOP10新藥研發項目進行(xíng)了分(fēn)析，以下是每個(gè)藥物(wù)的(de)簡答介紹。
1、Tirzepatide
       該藥是由禮來開(kāi)發的(de)一款大(dà)分(fēn)子多肽類藥物(wù)，具有(yǒu)胃抑制(zhì)多肽（GIP）受體和(hé)胰高(gāo)血糖素樣肽-1（GLP-1）雙重受體激動劑的(de)功效。GIP和(hé)GLP-1皆爲腸道分(fēn)泌的(de)能(néng)夠促進胰島素分(fēn)泌的(de)激素。今年ADA大(dà)會(huì)上(shàng)公布的(de)數據表明(míng)，在2型糖尿病患者中，該藥在有(yǒu)效降低血糖的(de)同時，顯著降低了體重，并具有(yǒu)改善的(de)胃腸道副作用(yòng)。此外，該藥還改善了NASH标志物(wù)。
       來自關鍵性SURPASS項目的(de)數據預計(jì)将在2020年底之前公布。禮來還計(jì)劃在明(míng)年将另一款GIP/GLP/胰高(gāo)血糖素三重激動劑推進至II期臨床。競争對手諾和(hé)諾德也(yě)在開(kāi)發這一機制(zhì)的(de)新藥，來自NN1706的(de)I期數據預計(jì)很快發布。從現有(yǒu)數據來看，多重受體激動劑在降糖、減重方面效果較單純的(de)GLP-1激動劑更爲優秀。有(yǒu)分(fēn)析師(shī)指出，多靶點受體激動劑将是2020年糖尿病領域需要關注的(de)一個(gè)焦點。
2、BMS-986165
       該藥是由百時美(měi)施貴寶開(kāi)發的(de)一種新型、口服、選擇性TYK2抑制(zhì)劑，其獨特的(de)作用(yòng)機制(zhì)不同于其他(tā)激酶抑制(zhì)劑，目前該藥處于III期臨床，用(yòng)于治療銀屑病和(hé)多種自身免疫性疾病。TYK2是一種細胞内信号激酶，介導細胞因子驅動的(de)免疫和(hé)促炎信号通路(lù)，這些通路(lù)在免疫介導性疾病的(de)慢(màn)性炎症循環中發揮著(zhe)至關重要的(de)作用(yòng)。
       說起該藥就不得不提新基的(de)另一款藥物(wù)Otezla。今年6月(yuè)底，爲通過美(měi)國的(de)反壟斷審查，BMS決定将Otezla出售，今年10月(yuè)安進以132億美(měi)元接手。在銀屑病方面，Otezla被認爲是一種更安全但(dàn)不太有(yǒu)效的(de)選擇，BMS認爲BMS-986165具有(yǒu)更好的(de)商業(yè)前景。目前，輝瑞和(hé)強生也(yě)在開(kāi)發TYK2抑制(zhì)劑，這也(yě)是自身免疫性疾病領域在2020年需要重點關注的(de)一個(gè)新機制(zhì)。
3、TransCon hGH
       該藥是由Ascendis公司開(kāi)發的(de)一種長效人(rén)生長激素（hGH），用(yòng)于治療兒童生長激素缺乏症（GHD），這是一種由垂體分(fēn)泌的(de)生長激素不足引起的(de)疾病，患兒不僅身材矮小(xiǎo)，而且還存在代謝異常、心理(lǐ)社會(huì)挑戰、認知缺陷和(hé)生活質量差等問題。幾十年來，GHD的(de)護理(lǐ)标準一直是每天皮下注射一次hGH，以改善生長和(hé)代謝影響。對于護理(lǐ)者和(hé)患者來說，每天注射的(de)治療負擔很高(gāo)，這導緻依從性差，降低了整體治療效果。
       該藥采用(yòng)TransCon技術(shù)開(kāi)發，能(néng)夠以可(kě)預測的(de)速度在一周内持續釋放(fàng)未經修飾的(de)生長激素，這種生長激素與日常治療中使用(yòng)的(de)每日一次hGH一樣。在III期臨床中，該藥每周一次皮下給藥療效優于每日一次hGH（11.2cm/年 vs 10.3cm/年，p=0.0088）。2018年，Ascendis與維梧資本合資創立維昇藥業(yè)，在大(dà)中華區開(kāi)發TransCon技術(shù)産品。今年10月(yuè)，TransCon hGH獲NMPA批準，在中國啓動III期臨床研究。
4、Bempegaldesleukin（NKTR-214，bempeg）
       該藥是由Nektar Therapeutics公司開(kāi)發的(de)免疫刺激劑，這是一款CD122偏向性IL-2通路(lù)激動劑，通過靶向存在于自然殺死細胞（NK cell）、CD4+T細胞、CD8+T細胞表面的(de)CD122特異性受體，刺激體内的(de)這些抗癌免疫細胞的(de)增殖。在前臨床研究中，NKTR-214展現了多類型腫瘤治療潛力。
       目前，Nektar已與輝瑞/默克、百時美(měi)施貴寶、默沙東、禮來等藥企展開(kāi)了合作，評估bempeg聯合免疫檢查點抑制(zhì)劑，治療多種實體瘤。其中，bempeg聯合Opdivo治療黑(hēi)色素瘤、腎細胞癌已進入III期臨床，治療尿路(lù)上(shàng)皮癌進入II期臨床。今年11月(yuè)SITC年會(huì)上(shàng)公布的(de)數據顯示，bempeg+Opdivo一線治療轉移性黑(hēi)色素瘤的(de)總緩解率達到(dào)了53%。
5、SAGE-217
       該藥由Sage Therapeutics開(kāi)發，這是一種新一代的(de)正向别構調節劑，對調節中樞神經系統具有(yǒu)重要意義的(de)GABA受體具有(yǒu)更好的(de)選擇性，目前治療産後抑郁症（PDD）、重度抑郁症、難治性抑郁症、重度抑郁症合并失眠症均已進入III期臨床。
今年12月(yuè)初，SAGE-217治療重度抑郁症的(de)III期臨床研究MOUNTAIN失敗，導緻公司市值蒸發數十億美(měi)元。不過，行(xíng)業(yè)分(fēn)析師(shī)對該藥治療其他(tā)适應症仍然抱有(yǒu)信心，特别是PDD。今年3月(yuè)，Sage公司藥物(wù)Zulresso獲得美(měi)國FDA批準，成爲全球首個(gè)也(yě)是唯一一個(gè)被批準專門治療PDD的(de)藥物(wù)。不過，Zulresso通過靜脈輸注給藥，SAGE-217通過口服給藥，如(rú)果上(shàng)市，将進一步鞏固Sage在PDD領域的(de)統治地(dì)位。
6、Tezepelumab
       該藥由安進開(kāi)發，是一款首創抗TSLP單抗，目前處于III期臨床，治療哮喘。TSLP是一種針對促炎性刺激産生的(de)上(shàng)皮細胞因子，在氣道炎症的(de)發生和(hé)持續中起著(zhe)關鍵作用(yòng)。TSLP驅動下遊T2細胞因子的(de)釋放(fàng)，也(yě)能(néng)激活參與非T2驅動炎症的(de)多種類型細胞。由于參與炎症級聯反應的(de)早期上(shàng)遊活動，TSLP已被确定爲治療廣泛哮喘的(de)一個(gè)重要靶點。阻斷TSLP可(kě)阻止免疫細胞釋放(fàng)促炎細胞因子，從而預防哮喘惡化、改善哮喘控制(zhì)。
       目前，已上(shàng)市的(de)哮喘生物(wù)制(zhì)劑僅适用(yòng)于某些類型的(de)哮喘（即亞組患者），如(rú)嗜酸性粒細胞哮喘。tezepelumab能(néng)特異性地(dì)結合人(rén)TSLP并阻斷其與受體複合物(wù)的(de)相(xiàng)互作用(yòng)，由于作用(yòng)于炎症級聯反應的(de)早期上(shàng)遊，該藥有(yǒu)潛力用(yòng)于廣泛的(de)重度不受控哮喘患者，不論患者表型或T2生物(wù)标志物(wù)狀态。此前，該藥已被FDA授予突破性藥物(wù)資格。如(rú)果上(shàng)市，該藥的(de)治療人(rén)群将遠大(dà)于現有(yǒu)的(de)哮喘生物(wù)制(zhì)劑。
7、Mirikizumab
       該藥由禮來開(kāi)發，這是一種人(rén)源化IgG4單克隆抗體，靶向結合IL-23的(de)p19亞基，開(kāi)發用(yòng)于治療多種免疫性疾病；其中，治療銀屑病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病均已進入III期臨床。
       目前，市面上(shàng)已有(yǒu)多款IL-23抑制(zhì)劑，包括強生Stelara和(hé)Tremfya、太陽制(zhì)藥Ilumya、艾伯維Skyrizi。這4款藥物(wù)中，僅Stelara獲批克羅恩病。有(yǒu)分(fēn)析師(shī)認爲，在銀屑病方面，mirikizumab有(yǒu)潛力成爲登錄市場(chǎng)的(de)第5款IL-23抑制(zhì)劑。但(dàn)在免疫性腸道疾病（包括克羅恩病和(hé)潰瘍性結腸炎）方面，該藥有(yǒu)更大(dà)的(de)機會(huì)實現超越，這也(yě)将是禮來開(kāi)發的(de)一個(gè)重要疾病領域。
8、mRNA-2752
       該藥由生物(wù)技術(shù)“獨角獸”Moderna公司開(kāi)發，這是一款創新性的(de)mRNA療法，能(néng)夠将缺乏免疫反應性的(de)“冷(lěng)”腫瘤轉變爲“熱(rè)”腫瘤。mRNA-2752通過局部（瘤内）注射給藥，可(kě)編碼三種免疫調節劑，包括兩種分(fēn)泌型細胞因子IL-23和(hé)IL36γ以及一種T細胞受體膜結合的(de)共刺激分(fēn)子OX40L。該藥可(kě)在腫瘤周圍産生高(gāo)濃度的(de)免疫調節劑，改變“冷(lěng)”腫瘤的(de)微環境，誘導産生廣泛的(de)免疫應答，促進注射部位和(hé)遠端腫瘤的(de)消除。
       盡管目前尚處于I期臨床，但(dàn)一些大(dà)膽的(de)分(fēn)析師(shī)已經開(kāi)始爲該藥描繪廣闊的(de)美(měi)好前景。特别值得一提的(de)是，該藥是此次TOP10資産中唯一一個(gè)處于I期臨床開(kāi)發的(de)藥物(wù)。在2020年，Moderna公司将發布臨床數據，這将幫助爲該藥的(de)前景提供更爲清晰的(de)畫面。
9、Efgartigimod
       該藥是行(xíng)業(yè)領先的(de)抗FcRn項目，由比利時制(zhì)藥公司Argenx開(kāi)發，這是一種首創的(de)抗FcRn抗體片段，采用(yòng)ABDEG技術(shù)開(kāi)發，靶向結合IgG回收受體FcRn，防止IgG的(de)回收，從而使IgG更快耗竭、促進IgG清除。目前，該藥被開(kāi)發用(yòng)于治療高(gāo)水(shuǐ)平緻病性IgG介導的(de)多種嚴重自身免疫性疾病，如(rú)重症肌無力（MG）、免疫性血小(xiǎo)闆減少(shǎo)症（ITP）、尋常天疱瘡（PV）、慢(màn)性炎症性脫髓鞘性多發性神經病。其中，治療重症肌無力（MG）已進入III期臨床。在II期臨床中，efgartigimod治療MG、ITP、PV均取得了非常好的(de)療效數據。
       值得一提的(de)是，在《2018年最有(yǒu)價值尚未合作的(de)15個(gè)新藥研發資産》中，efgartigimod以64億美(měi)元的(de)淨現值位居榜首。今年11月(yuè)，Argenx公司發售460萬普通股，募集了5.5億美(měi)元。這似乎意味著(zhe)，在開(kāi)發efgartigimod的(de)道路(lù)上(shàng)，該公司執意将獨自前行(xíng)。
10、RG7828
       RG7828（mosunetuzumab）是一種人(rén)源化全長T細胞依賴性雙特異性抗體，靶向B細胞上(shàng)的(de)CD20和(hé)T細胞上(shàng)的(de)CD3，這種雙重靶向可(kě)激活和(hé)重新定向患者體内的(de)T細胞，通過向B細胞内釋放(fàng)毒性蛋白來消除目标B細胞。目前，該藥處于II期臨床開(kāi)發，用(yòng)于治療多種血液系統惡性腫瘤。
       在今年12月(yuè)份舉行(xíng)的(de)ASH年會(huì)上(shàng)，mosunetuzumab成爲了行(xíng)業(yè)關注的(de)焦點——在預後極差的(de)複發或難治性B細胞非霍奇金(jīn)淋巴瘤（R/R B-NHL）患者、包括接受CAR-T療法後複發的(de)患者中，mosunetuzumab表現出了強勁、持久緩解。這是一項真正意義上(shàng)的(de)重大(dà)進展，切實地(dì)威脅到(dào)了正在開(kāi)發的(de)更爲複雜的(de)細胞療法。會(huì)上(shàng)數據顯示：在惰性NHL患者、侵襲性NHL患者中，總緩解率（ORR）分(fēn)别爲62.7%、37.1%，完全緩解率（CR）分(fēn)别爲43.3%、19.4%；在接受CAR-T細胞療法複發的(de)患者中，ORR爲38.9%、CR爲22.2%。