附件(jiàn)1.脫細胞基質軟組織創面修複材料産品注冊審查指導原則（征求意見稿）

本指導原則旨在指導注冊申請人(rén)（以下簡稱申請人(rén)）對脫細胞基質軟組織創面修複材料産品注冊申報資料的(de)準備及撰寫，同時也(yě)爲技術(shù)審評部門提供參考。

本指導原則系對脫細胞基質軟組織創面修複材料産品注冊申報資料的(de)一般要求。申請人(rén)應依據具體産品的(de)特性确定其中的(de)具體内容是否适用(yòng)，若不适用(yòng)，需詳細闡述其理(lǐ)由及相(xiàng)應的(de)科學依據，并依據産品的(de)具體特性對注冊申報資料的(de)内容進行(xíng)充實和(hé)細化。

本指導原則是供申請人(rén)和(hé)技術(shù)審評人(rén)員使用(yòng)的(de)指導性文(wén)件(jiàn)，但(dàn)不包括審評審批所涉及的(de)行(xíng)政事項，亦不作爲法規強制(zhì)執行(xíng)，應在遵循相(xiàng)關法規的(de)前提下使用(yòng)本指導原則。如(rú)果有(yǒu)能(néng)夠滿足相(xiàng)關法規要求的(de)其他(tā)方法，也(yě)可(kě)以采用(yòng)，但(dàn)是需要提供詳細的(de)研究資料和(hé)驗證資料。

本指導原則是在現行(xíng)法規和(hé)标準體系以及當前認知水(shuǐ)平下制(zhì)訂的(de)，随著(zhe)法規和(hé)标準的(de)不斷完善，以及科學技術(shù)的(de)不斷發展，本指導原則相(xiàng)關内容也(yě)将進行(xíng)适時的(de)調整。

一、适用(yòng)範圍

本指導原則以皮膚創面真皮層缺損替代及修複産品、眼角膜闆層植片兩類植入類創面修複産品爲例，針對相(xiàng)應的(de)軟組織創面缺損的(de)替代和(hé)修複提出具體要求。

本指導原則涉及的(de)産品材料爲脫細胞基質，是對同種異體或異種動物(wù)的(de)組織，通過物(wù)理(lǐ)、化學、生物(wù)等技術(shù)進行(xíng)脫細胞處理(lǐ)，去除細胞成分(fēn)并基本保留了原細胞外基質的(de)三維網狀結構特性的(de)生物(wù)源性材料。

本指導原則不适用(yòng)于創面的(de)臨時覆蓋物(wù)或可(kě)吸收生物(wù)敷料；不适用(yòng)于口腔及骨科軟組織創面修複産品，如(rú)口腔修複膜、軟骨修複産品及肌腱韌帶修複支架等。其他(tā)采用(yòng)脫細胞基質制(zhì)成的(de)醫療器(qì)械可(kě)參考本指導原則适用(yòng)部分(fēn)。

脫細胞基質材料制(zhì)成的(de)組織工(gōng)程産品、藥械組合産品中在參考本指導原則的(de)基礎上(shàng)，建議符合相(xiàng)關法規和(hé)指導原則。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應在滿足現行(xíng)醫療器(qì)械注冊申報資料通用(yòng)要求的(de)基礎上(shàng)，重點考慮以下内容。

（一）監管信息

1.産品名稱

産品中文(wén)名稱應使用(yòng)通用(yòng)名稱，應采用(yòng)《醫療器(qì)械分(fēn)類目錄》或國家标準、行(xíng)業(yè)标準中的(de)通用(yòng)名稱，并符合《醫療器(qì)械通用(yòng)名稱命名規則》的(de)要求。可(kě)參考相(xiàng)關命名指導原則制(zhì)定産品核心詞，如(rú)“皮膚替代物(wù)”“角膜基質片”等；可(kě)使用(yòng)不超過3個(gè)特征詞，說明(míng)産品來源/材質等，如(rú)“異體”/“異種”“真皮基質”“脫細胞基質”等。

2.分(fēn)類編碼

依據《醫療器(qì)械分(fēn)類目錄》，該類産品爲III類，根據産品描述及預期用(yòng)途确定産品分(fēn)類編碼。

3.結構及組成

産品的(de)結構及組成信息宜包含産品的(de)來源，如(rú)同種異體或動物(wù)具體種屬，明(míng)确來源部位，經脫細胞處理(lǐ)的(de)描述，交聯/非交聯信息，形态及保存狀态，滅菌及貨架有(yǒu)效期信息等。

（二）綜述資料

1.産品工(gōng)作機理(lǐ)

結合文(wén)獻及驗證資料描述申報産品用(yòng)于軟組織創面替代和(hé)修複的(de)工(gōng)作原理(lǐ)，作用(yòng)機理(lǐ)。如(rú)适用(yòng)，提供降解機理(lǐ)，預期降解時間等信息。

2.産品結構及原材料信息

提供申報産品的(de)外觀照(zhào)片、尺寸、宏觀及微觀形态描述。明(míng)确申報産品原材料來源，如(rú)來源爲動物(wù)，請明(míng)确動物(wù)種屬、地(dì)理(lǐ)來源、年齡、取材部位、組織類型等。如(rú)爲同種異體來源，請明(míng)确供體的(de)具體情況（供體資質評估、取材部位、組織類型）。申請人(rén)宜詳細說明(míng)取材部位、解剖學及組織學結構及組成（包含細胞種類、細胞外基質組成等）并簡述選擇依據，分(fēn)析選擇該原材料用(yòng)于預期使用(yòng)目的(de)的(de)原因和(hé)優勢。

簡述脫細胞處理(lǐ)的(de)工(gōng)藝及步驟，過程中使用(yòng)的(de)試劑及作用(yòng)，在已上(shàng)市同類産品中的(de)應用(yòng)情況。脫細胞工(gōng)藝的(de)選擇宜根據原材料結構及組成特征，與預期植入部位的(de)需求相(xiàng)适應，簡述選擇依據及過程。

列表提供申報産品在生産過程中使用(yòng)的(de)添加劑、助劑、交聯劑信息，明(míng)确各物(wù)質的(de)化學名稱、結構式、作用(yòng)及機理(lǐ)，如(rú)有(yǒu)商品名或牌号的(de)應進一步明(míng)确，如(rú)爲混合物(wù)明(míng)确比例。

如(rú)産品放(fàng)置于保存液中或濕态保存，提供保存液各組分(fēn)的(de)作用(yòng)、化學名稱、濃度信息。

如(rú)采用(yòng)已上(shàng)市同類産品中未使用(yòng)的(de)成分(fēn)，請進一步提供選擇依據，并提供安全性支持資料。

3.器(qì)械包裝描述

提供包裝形式描述及照(zhào)片，初包裝材料化學名稱列表、牌号（如(rú)有(yǒu)）。說明(míng)産品的(de)包裝與滅菌方式的(de)兼容性。含有(yǒu)保存液或濕态保存的(de)産品，提供與液體接觸的(de)初包裝材料的(de)安全性評價資料。

4.研發曆程

闡述申報産品的(de)研發背景及目的(de)，說明(míng)該原材料來源在已上(shàng)市産品中的(de)應用(yòng)情況。如(rú)有(yǒu)參考的(de)同類産品或前代産品，提供具體信息以及選擇其作爲研發參考的(de)原因，闡述與同類産品及前代産品的(de)異同之處。如(rú)該類材料從未在國内外已上(shàng)市産品中應用(yòng)，需進一步提交選擇該材料的(de)原因和(hé)支持性資料，包含文(wén)獻資料及總結分(fēn)析。

（三）非臨床資料

1.風險管理(lǐ)資料

申請人(rén)應對産品全生命周期進行(xíng)風險管理(lǐ)，包括原材料采集、儲運、加工(gōng)制(zhì)造、包裝和(hé)滅菌、終産品儲運、使用(yòng)等各個(gè)環節，提供包括風險分(fēn)析、風險評價、風險控制(zhì)、剩餘風險判定、綜合風險判定的(de)風險管理(lǐ)報告。

動物(wù)源性來源産品宜參考YY/T 0771标準、《動物(wù)源性醫療器(qì)械注冊技術(shù)審查指導原則》（2017年修訂版）提供風險分(fēn)析報告。同種異體來源的(de)産品宜關注來自供體的(de)傳染性緻病因子/病毒的(de)風險,并進行(xíng)充分(fēn)的(de)風險控制(zhì)，如(rú)進行(xíng)盡可(kě)能(néng)全面的(de)信息搜集。宜對細胞外基質經脫細胞工(gōng)藝後的(de)殘留生物(wù)分(fēn)子的(de)相(xiàng)關風險進行(xíng)識别、評價、驗證和(hé)控制(zhì)。

2.醫療器(qì)械安全和(hé)性能(néng)基本原則清單

針對所有(yǒu)醫療器(qì)械及适用(yòng)于本類産品的(de)條款和(hé)要求，特别是A13部分(fēn)“含有(yǒu)生物(wù)源材料的(de)醫療器(qì)械”，參照(zhào)《醫療器(qì)械安全和(hé)性能(néng)基本原則》符合性技術(shù)指南判定适用(yòng)性和(hé)提供資料，如(rú)有(yǒu)其他(tā)證明(míng)符合性的(de)方法及客觀證據也(yě)可(kě)提供。

3.産品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1産品技術(shù)要求需按照(zhào)《醫療器(qì)械産品技術(shù)要求編寫指導原則》要求進行(xíng)編制(zhì)。

3.2 産品技術(shù)要求指标及檢驗方法宜按照(zhào)适用(yòng)的(de)标準、指導原則，并根據産品特性、臨床需求、性能(néng)研究資料等制(zhì)定。并闡述所制(zhì)定性能(néng)指标的(de)全面及充分(fēn)性。

3.3考慮制(zhì)定的(de)通用(yòng)指标包括：

3.3.1産品外觀、保存液外觀（如(rú)有(yǒu)）；尺寸（長度、寬度、厚度）及允差；必要時，制(zhì)定結構特性指标（如(rú)孔結構）。

3.3.2 物(wù)理(lǐ)性能(néng)

片狀/膜狀真皮替代産品宜制(zhì)定拉伸強度、拉伸伸長率、縫合強度（如(rú)需縫合）、撕裂強度、連接/結合強度（多層連接産品适用(yòng)）等、液體滲透性、熱(rè)穩定性或熱(rè)變形溫度（交聯産品适用(yòng)）等；

角膜基質片産品宜制(zhì)定拉伸強度、縫合強度（如(rú)需縫合）、撕裂強度、、連接/結合強度（多層連接産品适用(yòng)）、透光(guāng)性能(néng)、熱(rè)穩定性或熱(rè)變形溫度（交聯産品适用(yòng)）等。

3.3.3化學性能(néng)指标

根據産品的(de)來源、加工(gōng)工(gōng)藝的(de)不同制(zhì)定适宜的(de)化學性能(néng)指标，如(rú)有(yǒu)害小(xiǎo)分(fēn)子物(wù)質殘留量（如(rú)脫細胞試劑、交聯劑、助劑、溶劑、化學滅菌劑等）、有(yǒu)害大(dà)分(fēn)子物(wù)質殘留量、重金(jīn)屬總量、有(yǒu)害微量元素等。

3.3.4 無菌

3.3.5 保存液相(xiàng)關性能(néng)(如(rú)适用(yòng))

3.4以上(shàng)指标如(rú)不适用(yòng)請提供書(shū)面理(lǐ)由。

3.5檢驗樣品應爲終産品，檢驗方法宜優先采用(yòng)标準的(de)試驗方法，并模拟産品的(de)臨床使用(yòng)情況，如(rú)經複水(shuǐ)處理(lǐ)。

3.6在産品技術(shù)要求附錄中明(míng)确材料組織來源，脫細胞工(gōng)藝類型等。如(rú)含有(yǒu)保存液或濕态保存，明(míng)确保存液配方、濕态保存情況、初包裝材料名稱。

3.7提供檢驗報告中檢驗型号的(de)典型性聲明(míng)，宜根據不同型号規格對性能(néng)指标及檢驗方法的(de)影響逐條分(fēn)析其典型性，如(rú)不同厚度的(de)情況對性能(néng)指标的(de)最不利情況可(kě)能(néng)不同。

4.研究資料

申請人(rén)提供産品的(de)性能(néng)研究報告，包含明(míng)确的(de)研究目的(de)、試驗樣品信息及可(kě)代表性分(fēn)析、試驗項目列表及充分(fēn)性分(fēn)析，試驗方法及可(kě)接受标準的(de)制(zhì)定依據，并明(míng)确各項試驗結果及試驗結論。

4.1化學和(hé)物(wù)理(lǐ)性能(néng)研究

提供包含産品技術(shù)要求指标在内的(de)物(wù)理(lǐ)、化學性能(néng)研究指标及檢驗方法的(de)制(zhì)定依據。定量的(de)物(wù)理(lǐ)化學指标應與申報産品的(de)驗證數據具有(yǒu)一緻性。制(zhì)定依據如(rú)參考相(xiàng)關标準、指導原則、醫學共識、公開(kāi)發表的(de)文(wén)獻、同類産品公開(kāi)信息，宜充分(fēn)收集并提供；如(rú)采用(yòng)對比已上(shàng)市同類産品驗證數據的(de)方式，宜關注驗證方法對同類産品的(de)适宜性，同類産品驗證樣品數量的(de)充分(fēn)性。

産品的(de)檢驗方法宜使用(yòng)标準方法，尚無标準方法的(de)，宜提供檢驗方法的(de)驗證過程和(hé)研究報告。

4.1.1結構特性

脫細胞處理(lǐ)會(huì)對細胞外基質三維網狀立體結構有(yǒu)不同程度的(de)破壞，宜采用(yòng)多種手段觀察和(hé)表征脫細胞基質材料的(de)微觀結構的(de)變化，如(rú)HE組織切片、電子顯微鏡、Micro CT等。提供不同放(fàng)大(dà)程度、不同橫截面的(de)光(guāng)學及電子顯微鏡照(zhào)片，觀察項目包含并不限于立體結構形态、膠原纖維的(de)排列情況、形成的(de)孔洞形态及尺寸大(dà)小(xiǎo)、連通情況等。

提供脫細胞工(gōng)藝及其他(tā)工(gōng)藝的(de)步驟參數對材料的(de)微觀結構特征的(de)保持程度、脫細胞程度的(de)影響的(de)驗證資料。宜選擇典型的(de)樣品進行(xíng)測試，宜包含大(dà)尺寸及小(xiǎo)尺寸、不同厚度、不同緻密程度的(de)樣本，對加工(gōng)及處理(lǐ)工(gōng)藝前後的(de)微觀結構特征進行(xíng)定性比較，适用(yòng)時進行(xíng)定量的(de)表征。

4.1.2 化學成分(fēn)表征

細胞外基質的(de)具體組成根據來源組織的(de)不同而有(yǒu)所差異，不同的(de)脫細胞處理(lǐ)工(gōng)藝對産品主要成分(fēn)的(de)改變也(yě)有(yǒu)所差異。宜采用(yòng)化學表征的(de)手段對産品的(de)主要成分(fēn)及含量進行(xíng)表征，如(rú)總蛋白含量、膠原蛋白類型及含量等。宜對産品中其他(tā)任何次要成分(fēn)進行(xíng)研究和(hé)驗證。如(rú)經驗證，終産品中保留了細胞外基質中的(de)其他(tā)功能(néng)性成分(fēn)的(de)，如(rú)糖胺聚糖等，宜提供其定性定量驗證報告。

對産品的(de)化學性能(néng)進行(xíng)研究，包括有(yǒu)害小(xiǎo)分(fēn)子殘留、有(yǒu)害大(dà)分(fēn)子殘留、重金(jīn)屬總量、有(yǒu)害微量元素、熾灼殘渣等。

産品在生産過程中加入的(de)脫細胞試劑、交聯劑、加工(gōng)助劑、化學滅菌劑等各類添加劑，應對其殘留情況、副産物(wù)、其他(tā)引入的(de)雜質等進行(xíng)識别，制(zhì)定檢驗方法和(hé)可(kě)接受限量，提供方法學驗證報告，提供可(kě)接受限量的(de)制(zhì)定依據和(hé)安全性分(fēn)析。

4.1.3 物(wù)理(lǐ)性能(néng)

宜根據産品的(de)特性、預期用(yòng)途、臨床使用(yòng)需求制(zhì)定研究項目，宜考慮的(de)項目包含終産品外觀、尺寸、結構特征（如(rú)孔隙尺寸、孔隙率、孔隙聯通性）、力學性能(néng)（拉伸性能(néng)、拉伸伸長率等），臨床使用(yòng)需縫合的(de)産品宜進行(xíng)縫合強度研究，針對多層連接制(zhì)成的(de)産品宜進行(xíng)連接強度研究，針對交聯的(de)産品宜熱(rè)穩定性研究資料。如(rú)産品臨床使用(yòng)前需進行(xíng)複水(shuǐ)處理(lǐ)，宜提交複水(shuǐ)操作對産品結構及性能(néng)的(de)影響的(de)研究資料。

針對片狀/膜狀真皮替代物(wù)，根據其适用(yòng)範圍及臨床使用(yòng)方法，若适用(yòng)，其力學性能(néng)應與皮膚組織具有(yǒu)類似的(de)彈性和(hé)延展性、抗壓縮性能(néng)，建議制(zhì)定指标并研究，拉伸性能(néng)宜包含應力應變曲線的(de)對比；針對角膜闆層移植物(wù)，應對透明(míng)性（可(kě)采用(yòng)可(kě)見光(guāng)譜透過率）進行(xíng)研究。

4.2 生物(wù)學特性

此類産品屬于與損傷表面及組織持久接觸的(de)醫療器(qì)械，申請人(rén)宜按照(zhào)GB/T 16886.1給出的(de)評價流程圖進行(xíng)評價，标示采用(yòng)的(de)路(lù)徑，描述産品所用(yòng)原材料及所有(yǒu)添加劑、加工(gōng)助劑的(de)成分(fēn)信息。

根據GB/T 16886.1,宜考慮的(de)生物(wù)學評價終點包括細胞毒性試驗、緻敏反應、刺激或皮内反應、熱(rè)原、急性全身毒性試驗、亞急性/亞慢(màn)性/慢(màn)性全身毒性、植入試驗、遺傳毒性試驗、緻癌性評價。對于預期在人(rén)體中降解/吸收的(de)産品，提供産品在預期使用(yòng)部位的(de)降解周期、降解産物(wù)、體内代謝産物(wù)的(de)文(wén)獻或研究資料。

4.3非材料介導的(de)熱(rè)原

制(zhì)定細菌内毒素殘留限量指标，并提供細菌内毒素殘留量符合可(kě)接受标準的(de)驗證報告。

4.4生物(wù)源材料的(de)安全性研究

提交原材料的(de)來源、獲取、加工(gōng)、保存、測試和(hé)處理(lǐ)過程的(de)總結文(wén)件(jiàn)，并按照(zhào)以下要求提供資料。

4.4.1 病毒滅活

闡述原材料來源，說明(míng)生産過程中滅活和(hé)去除病毒和(hé)/或傳染性因子的(de)工(gōng)藝過程。

動物(wù)源性來源的(de)産品，按照(zhào)《動物(wù)源性醫療器(qì)械注冊技術(shù)審查指導原則》（2017年修訂版）要求，提供從源頭和(hé)工(gōng)藝過程兩方面控制(zhì)感染病毒和(hé)傳染性因子的(de)分(fēn)析報告，包括并不限于飼養、運輸、屠宰，取材、加工(gōng)處理(lǐ)、使用(yòng)過程等環節，提供各環節的(de)控制(zhì)措施及驗證。對于動物(wù)源性産品，尤其是原材料應用(yòng)比較成熟的(de)産品，申請人(rén)可(kě)采用(yòng)文(wén)獻或曆史數據對病毒滅活效果進行(xíng)評價，如(rú)上(shàng)述資料不充分(fēn)，宜按照(zhào)《動物(wù)源性醫療器(qì)械注冊技術(shù)審查指導原則》（2017年修訂版）附錄1提供病毒滅活/去除有(yǒu)效性驗證報告。

針對牛、羊源性的(de)可(kě)能(néng)的(de)傳染性海(hǎi)綿狀腦(nǎo)病（TSE）風險，參考《關于含有(yǒu)牛、羊源性材料醫療器(qì)械注冊有(yǒu)關事宜的(de)公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4、提供評估報告及支持性資料。

同種異體來源的(de)産品，需對供體進行(xíng)嚴格的(de)篩選，盡可(kě)能(néng)的(de)了解供體或供體生前的(de)健康/患病狀況，制(zhì)定嚴格的(de)供體篩選标準。宜提供注冊申請人(rén)與組織供應單位簽署的(de)長期協議以及供體志願捐贈書(shū)，在志願捐贈書(shū)中，需明(míng)确供者所獻組織的(de)實際用(yòng)途，并由供者本人(rén)/其法定代理(lǐ)人(rén)/其直系親屬簽名同意。注冊申請人(rén)還需提供對保存供體可(kě)追溯性文(wén)件(jiàn)的(de)承諾。提供供者可(kě)能(néng)感染的(de)病毒和(hé)/或傳染性病原體（如(rú)人(rén)免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體等）的(de)檢驗資料，包括供體血清學檢測報告、檢測所用(yòng)的(de)具體方法及依據等，其中人(rén)免疫缺陷病毒需采用(yòng)聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測。按照(zhào)《同種異體植入性醫療器(qì)械病毒滅活工(gōng)藝驗證技術(shù)審查指導原則》（2020年修訂版）提供病毒滅活/去除有(yǒu)效性驗證報告。

4.4.2 免疫原性

此類産品一般來源于同種異體或動物(wù)組織，免疫原性風險相(xiàng)對較高(gāo)，說明(míng)降低免疫原性物(wù)質的(de)方法和(hé)/或工(gōng)藝過程。根據《動物(wù)源性醫療器(qì)械注冊技術(shù)審查指導原則》（2017年修訂版）中附錄2的(de)要求，提交免疫原性毒理(lǐ)學/臨床相(xiàng)關數據、免疫毒理(lǐ)學試驗、免疫原性風險相(xiàng)關的(de)質量控制(zhì)、臨床試驗或上(shàng)市後的(de)臨床應用(yòng)中的(de)免疫原性不良事件(jiàn)。

參考GB/T 16886.20，本産品需要考慮的(de)免疫應答類型包含慢(màn)性炎性反應、超敏反應、免疫抑制(zhì)、免疫刺激、自身免疫。參考GB/T 16886.6及GB 16886.10評價炎症反應和(hé)超敏反應；參考GB/T 16886.20、YY/T 0606中相(xiàng)關标準、YY/T 1465相(xiàng)關标準評價免疫抑制(zhì)和(hé)免疫刺激。如(rú)有(yǒu)新發布的(de)标準或經驗證的(de)方法也(yě)可(kě)采用(yòng)。提供免疫原性毒理(lǐ)學試驗的(de)充分(fēn)性分(fēn)析。

免疫反應途徑可(kě)能(néng)與脫細胞基質創面修複材料的(de)組織修複機制(zhì)有(yǒu)關，因此組織修複機制(zhì)相(xiàng)關的(de)評價研究結果也(yě)可(kě)用(yòng)于免疫毒性/免疫原性評價的(de)補充分(fēn)析。

關于免疫原性風險相(xiàng)關的(de)質量控制(zhì)，可(kě)通過殘留細胞數量或細胞碎片的(de)觀察，對殘留DNA限量（建議包含DNA含量及分(fēn)子片段大(dà)小(xiǎo)）、殘留a-Gal抗原（如(rú)适用(yòng)）、脂質殘留（如(rú)适用(yòng)）、細胞内分(fēn)子殘留（如(rú)适用(yòng)）的(de)性能(néng)指标進行(xíng)控制(zhì)，并提供性能(néng)指标的(de)制(zhì)定依據，需與産品驗證資料相(xiàng)一緻。

4.5滅菌确認

明(míng)确産品的(de)滅菌工(gōng)藝（方法和(hé)參數）和(hé)無菌保證水(shuǐ)平（SAL），提供滅菌确認報告。應包含滅菌工(gōng)藝的(de)選擇、對産品性能(néng)影響的(de)驗證資料。對于經輻照(zhào)滅菌的(de)産品，明(míng)确輻照(zhào)劑量并提供其确定依據。如(rú)果采用(yòng)環氧乙烷滅菌法，需确定環氧乙烷、2-氯乙醇等适用(yòng)的(de)相(xiàng)關衍生物(wù)在産品上(shàng)的(de)殘留水(shuǐ)平、最高(gāo)殘留上(shàng)限并提供其依據。宜符合滅菌驗證的(de)标準，如(rú)GB 18280、GB18279、GB 0970等。

4.6臨床前動物(wù)試驗

參考《醫療器(qì)械動物(wù)試驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分(fēn)：決策原則》進行(xíng)決策，如(rú)需進行(xíng)動物(wù)試驗，宜參考《醫療器(qì)械動物(wù)試驗研究注冊審查指導原則第二部分(fēn)：試驗設計(jì)、實施質量保證》開(kāi)展動物(wù)試驗。

開(kāi)展動物(wù)試驗應充分(fēn)搜集相(xiàng)關文(wén)獻，結合産品的(de)預期用(yòng)途制(zhì)定試驗方案，提供各項要素的(de)設計(jì)依據，如(rú)動物(wù)種類及數量、疾病模型、對照(zhào)組的(de)選擇、觀察點及觀察指标等。

作爲皮膚創面修複的(de)真皮替代修複産品，觀察項目宜包含創面移植物(wù)成活率、表面形态、血管化情況、組織重建情況、組織病理(lǐ)學觀察、植入物(wù)的(de)降解和(hé)轉歸重塑時間等等；作爲角膜闆層修複産品，觀察項目宜包含角膜水(shuǐ)腫、透明(míng)度、上(shàng)皮修複情況、植片溶解、血管長入情況、組織病理(lǐ)學觀察等。

5.穩定性研究

本類産品屬于動物(wù)或同種異體來源，與合成高(gāo)分(fēn)子材料的(de)結構組成具有(yǒu)較大(dà)差異，産品老化和(hé)失效的(de)理(lǐ)化機制(zhì)也(yě)更複雜，根據已知的(de)文(wén)獻資料結合産品特性對産品老化和(hé)失效的(de)主要機制(zhì)進行(xíng)研究确認。如(rú)選擇加速老化試驗，宜論證阿倫紐斯方程的(de)适用(yòng)性，及各項參數取值的(de)合理(lǐ)性。建議使用(yòng)實時老化進行(xíng)貨架有(yǒu)效期驗證。研究溫度、濕度、光(guāng)照(zhào)條件(jiàn)等對産品穩定性的(de)影響，來确定實時老化驗證的(de)溫度、濕度、光(guāng)照(zhào)條件(jiàn)等。

報告中宜包含穩定性試驗的(de)溫度、濕度的(de)控制(zhì)範圍，必要時提供溫度記錄。驗證樣品應能(néng)覆蓋最不利情況。可(kě)參照(zhào)《無源植入性醫療器(qì)械穩定性研究指導原則》，驗證項目一般包括器(qì)械自身性能(néng)測試和(hé)包裝系統性能(néng)測試兩個(gè)方面。如(rú)涉及産品的(de)生物(wù)相(xiàng)容性随時間可(kě)能(néng)發生改變的(de)，還需進行(xíng)生物(wù)學評價。

包裝穩定性驗證宜包含包裝完整性、封口密封性、微生物(wù)屏障性能(néng)等，其中微生物(wù)屏障性能(néng)可(kě)提供包裝材料供應商的(de)驗證文(wén)件(jiàn)。

參照(zhào)《無源植入性醫療器(qì)械穩定性研究指導原則》提供模拟運輸驗證報告。如(rú)産品的(de)運輸溫度條件(jiàn)與實際儲存的(de)溫度條件(jiàn)不一緻，宜明(míng)确規定的(de)運輸溫度條件(jiàn)，并建議使用(yòng)老化樣品進行(xíng)運輸溫度條件(jiàn)處理(lǐ)和(hé)模拟運輸驗證。

6.其他(tā)研究資料

脫細胞基質材料保留了原細胞外基質的(de)組織構架，有(yǒu)利于細胞和(hé)組織的(de)長入，适用(yòng)時，對産品與細胞進行(xíng)複合的(de)細胞活性進行(xíng)試驗和(hé)研究，如(rú)參考YY/T 1562組織工(gōng)程醫療器(qì)械産品 生物(wù)材料支架細胞活性試驗指南。

根據原材料來源、工(gōng)藝、臨床需求的(de)不同，提交其他(tā)與産品安全性、有(yǒu)效性相(xiàng)關的(de)研究資料。

（四）臨床評價資料

按照(zhào)《醫療器(qì)械臨床評價技術(shù)指導原則》及相(xiàng)關的(de)文(wén)件(jiàn)要求提交臨床評價資料。

對于通過臨床試驗進行(xíng)臨床評價的(de)，應當按照(zhào)《醫療器(qì)械臨床試驗質量管理(lǐ)規範》的(de)要求開(kāi)展臨床試驗。

申請人(rén)如(rú)提供境外臨床試驗數據作爲臨床評價資料，需符合《接受醫療器(qì)械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》的(de)相(xiàng)關要求。

（五）産品說明(míng)書(shū)和(hé)标簽樣稿

按照(zhào)《醫療器(qì)械說明(míng)書(shū)和(hé)标簽管理(lǐ)規定》編制(zhì)産品說明(míng)書(shū)。宜包含産品的(de)原材料來源信息，動物(wù)源性材料産品的(de)過敏提示等。

三、參考文(wén)獻

[1]中華人(rén)民(mín)共和(hé)國國務院.醫療器(qì)械監督管理(lǐ)條例:中華人(rén)民(mín)共和(hé)國國務院令第739号[Z].

[2]國家市場(chǎng)監督管理(lǐ)總局.醫療器(qì)械注冊與備案管理(lǐ)辦法:國家市場(chǎng)監督管理(lǐ)總局令第47号[Z].

[3]國家藥品監督管理(lǐ)局.醫療器(qì)械注冊申報資料要求和(hé)批準證明(míng)文(wén)件(jiàn)格式:關于公布醫療器(qì)械注冊申報資料要求和(hé)批準證明(míng)文(wén)件(jiàn)格式的(de)公告2021年第121号[Z]

[4]國家食品藥品監督管理(lǐ)總局.醫療器(qì)械分(fēn)類規則:國家食品藥品監督管理(lǐ)總局令第15号[Z].

[5]國家食品藥品監督管理(lǐ)總局.醫療器(qì)械通用(yòng)名稱命名規則:國家食品藥品監督管理(lǐ)總局令第19号[Z].

[6]國家藥品監督管理(lǐ)局.醫療器(qì)械分(fēn)類目錄: 總局關于發布醫療器(qì)械分(fēn)類目錄的(de)公告2017年第104号[Z].

[7]國家藥品監督管理(lǐ)局. 動物(wù)源性醫療器(qì)械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）: 總局關于發布物(wù)源性醫療器(qì)械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）的(de)通告2017年第224号[Z].

[8]國家藥品監督管理(lǐ)局. 同種異體植入性醫療器(qì)械病毒滅活工(gōng)藝驗證指導原則（2020年修訂版）: 國家藥監局關于發布球囊擴張導管等6項指導原則的(de)通告2020年第62号[Z].

[9]GB/T 16886 醫療器(qì)械生物(wù)學評價 系列标準[S].

[10]GB/T 0606 組織工(gōng)程醫療産品 系列标準[S].

[11]YY/T 0771 動物(wù)源醫療器(qì)械 系列标準[S].

[12]YY/T 1445-2016 組織工(gōng)程醫療器(qì)械産品 術(shù)語[S].

[13]YY/T 1561-2017 組織工(gōng)程醫療器(qì)械産品+動物(wù)源性支架材料殘留α-Gal抗原檢測[S].

[14]YY/T 1562-2021組織工(gōng)程醫療器(qì)械産品+生物(wù)材料支架細胞活性試驗指南[S].

[15]YY/T 1576 組織工(gōng)程醫療器(qì)械産品可(kě)吸收材料植入試驗[S].

[16]YY/T 1616-2018 組織工(gōng)程醫療器(qì)械産品 生物(wù)材料支架的(de)性能(néng)和(hé)測試指南[S].

[17]YY/T 1788-2021 外科植入物(wù)+動物(wù)源性補片類産品通用(yòng)要求[S].